Dünya İnsanlık Tairhinin En Büyük, En Kötü ve En Trajik Olayına" sebebiyet veren Nihai Umutsuzluk tarafından yok edilmenin eşiğine gelmiştir. Bu hadisenin ortaya çıkardığı karmaşadan dünyayı kurtarmak için Gelecek Vakfı kurulmuştur. Bu oluşumun dünyayı onarma faaliyetlerine devam etmesine rağmen Makato Naegi, Umutsuzluk Kalıntısı'nı saklaması nedeniyle hainlikle suçlanmaktadır. Gelecek Vakfı üyeleri onu cezalandırmak için toplanırlar fakat kendilerinden "Son Katletmeyi" başlatmalarını isteyen Monokuma ile karşılaştıkları yerde kapana kısılırlar. Bileklerinde garip bileklikler vardır ve belirlenen vakit geldiğinde sakinleştirici alırlar. Daha da kötüsü Gelecek Vakfı üyelerini öldürmeye gelen gerçek hain aralarındadır. Bu oyunda sınıf davaları yoktur hainden kurtulmanın tek yolu onu bulup öldürmektir. Naegi hayatta kalmak için cinayet işlemeyi gerektiren ölümcül bir oyunu oynamak zorunda bırakılır. Umudun umudu öldürdüğü umutsuzluk hikayesi başlar.