Hikaye Resident Evil 4 oyunundan bir yıl sonra, 2005 sonbaharında geçiyor. Henüz açıklanamayan bir sebepten dolayı, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki bir havaalanında zombiler ortaya çıkar. Zombilerin serbest kalması bir salgın tehlikesine yol açar.